甲氨蝶呤药物基因组学研究进展PPT

甲氨蝶呤及其作用效果MTX（甲氨蝶呤）是一种叶酸类似物，在结构上与叶酸高度相似，其作为一种二氢叶酸还原酶(DHFR)的竞争性抑制剂而广泛应用于临床抗肿瘤和...

甲氨蝶呤及其作用效果MTX（甲氨蝶呤）是一种叶酸类似物，在结构上与叶酸高度相似，其作为一种二氢叶酸还原酶(DHFR)的竞争性抑制剂而广泛应用于临床抗肿瘤和自身免疫疾病的治疗。四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，MTX作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，主要作用于细胞周期的S期。甲氨蝶呤相关基因组学研究进展药物基因组学与MTX研究最多的是叶酸代谢途径中相关酶基因多态性与ALL治疗中出现的毒副反应的相关性研究MTX治疗银屑病国内外大致研究方向MTX于1971年由美国食品药品管理局正式批准用于银屑病的治疗，但MTX可引起相关不良反应，，约30%患者因肝毒性而中止MTX治疗，且临床目前无法对MTX治疗银屑病的疗效和不良反应进行准确预测，使该药的应用受到一定的限制。而关于MTX治疗银屑病相关药物基因组学的研究局限于与MTX代谢相关的基因功能性单核苷酸多态性。Web of Science核心数据库主要涉及各类编码基因的研究（包括：磷酸三腺苷及其受体的编码基因，溶质载体SLC19A1（SLC19A1是一种药物转运体，转运叶酸和MTX等进入细胞）编码基因，和其余在MTX作用反应中的酶类编码基因）。而国内主要为MTHFR基因多态性与MTX药物疗效与毒副反应的相关性研究。MTX治疗银屑病安全性及有效性的相关药物基因学1 SLC19A1与SLC19A1基因SLC19A1是一种药物转运体，转运叶酸和MTX等进入细胞。有研究指出，编码SLC19A1的SLC19A1基因rs1051266位点多态性可能影响MTX的安全性，但对MTX的有效性并无明显影响。在发生药物不良反应的患者中，与GG型患者相比较，SLC19A1基因rs1051266位点GA、AA型银屑病患者使用MTX治疗可能存在更高的毒性发生风险。2ATP结合盒转运体与ABCC1、ABCG2基因ATP结合盒转运体为一种跨膜蛋白，可利用ATP水解能跨膜转运以及ＲNA翻译、DNA修复等非转运过程将MTX主动转运出细胞外，从而影响MTX的安全性和有效性，相关基因主要包括ABCC1和ABCG2。ABCC1基因rs246240位点AA型、rs3784862位点AA型、rs2238476位点GG型(均为突变型)可能增加患者MTX毒性。3其余药物基因TYMS与TYMS基因 TYMS（胸苷酸合成酶）是细胞增殖必需的关键酶，也是MTX作用靶点。TYMS基因其中rs34743033位点可能影响MTX治疗银屑病的安全性和有效性。ATIC与ATIC基因 ATIC，是嘌呤从头合成环节中的最后1个酶，也是MTX作用的靶点MTX可通过抑制ATIC酶活性导致腺苷积聚进而发挥强力的抗炎作用，但同时由于抑制ATIC酶活性导致嘌呤合成减少而产生毒性反应，可见该酶与MTX的疗效和毒性密切相关。据统计资料显示得出ATIC基因rs2372536位点多态性可能只与MTX的安全性有关。甲氨蝶呤毒性反应的药物基因组学研究进展MTX作为抗肿瘤药，可干扰叶酸的正常代谢，用于急性淋巴细胞白血病的巩固化疗，大剂量MTX能有效抑制肿瘤细胞繁殖，治疗效果显著，但其毒性反应的发生也随剂量增加而增加，患者在治疗过程中往往会因为毒性反应而减少剂量或者停止用药。1　MTX代谢相关的基因多态性亚甲基四氢叶酸还原酶 MTHFR基因是调节细胞内叶酸代谢的关键酶。对于急性淋巴细胞白血病患者而言，HD-MTX治疗的患者中，MTHFR C677T位点突变纯合TT基因型（叶酸代谢异常）发生毒性反应的风险是野生基因型的12倍；CT基因型（叶酸代谢基因检测出现中度风险）发生肝毒性的风险比CC型（叶酸代谢正常）更高；TT基因型相较于CC、CT基因型患者黏膜炎的发生率更高。而对于骨肉瘤患者来说，MTHFR C677TT型）患者的不良反应发生率高于野生纯合型及突变杂合型（CC/CT型），但MTHFR C677T的基因多态性对肿瘤坏死率与整体生存率无明显影响。FPGS（叶酰聚谷氨酸合成酶）和GGH（γ-谷氨酰水解酶）参与MTX代谢产物的合成与水解，其产物抑制细胞DNA的合成。因此两者的基因多态性可能会导致MTX所诱导的疗效及不良反应产生个体化差异。2与MTX转运相关的基因多态性溶质载体19A1 SLC19A1又称为RFC1，定位于21号染色体上，这些蛋白表达减少或运输动力学改变会减少细胞对MTX的吸收而导致毒性反应更易发生。溶质转运蛋白SLCO1B1 SLCO1B1基因突变可能改变OATO1B1（一种转运多肽，将MTX转运入肝细胞）对MTX在肝脏中的摄取，而导致MTX化疗毒性的产生SLCO1B1 基因多态性可能成为MTX化疗发生的胃肠道毒性、黏膜炎和肝毒性的预测因子。研究表明MTX及其代谢产物在体内的暴露量和MTX的药物基因组学是MTX个体化差异的重要影响因素。MTX发挥细胞毒作用所涉及到的多种酶、转运体以及作用靶点会影响MTX的疗效以及不良反应，因此MTX治疗的个体化差异不仅与MTX及其代谢物的浓度有关，也可能与MTX相关的药物基因多态性相关。3与MTX作用靶点相关的基因多态性MTX主要是通过抑制DNA及蛋白质合成过程中的关键酶发挥细胞毒作用，其中包括叶酸合成途径中的关键酶嘌呤与合成途径中的关键酶。胸苷酸合成酶基因(TS)多态性主要有三种：TS 5’端非翻译区转录起始点上游存在的28 bp核苷酸串联重复（R）序列多态性、TS 3’-UTR1494bp处存在的6 bp核苷酸缺失或插入多态性和TS基因的单核苷酸多态性，而这3种基因多态性可能是影响MTX化疗毒性反应的重要因素。MTX药物基因组学研究思路启依据药物基因组学研究文献，总结MTX体内代谢途径及作用机制可能为干扰叶酸和腺苷代谢途径进而发挥药理学效应，即MTX通过SLC19A1转运至细胞内，由ATP结合盒转运体(ABCC1、ABCG2)主动转运至细胞外。而细胞内的MTX则依靠一系列相关酶的作用生成多聚谷氨酸甲氨蝶呤(MTX-PG)，其积蓄程度决定MTX发挥药性与毒性。编码MTX转运的转运体以及代谢或受体酶、作用靶点编码基因的多态性具有可能改变MTX的药动学和药效学特征，从而影响MTX的安全性和有效性。